Los diminutos círculos de ADN son factores clave del cáncer – europeantimes.news

Pequeños círculos de ADN albergan oncogenes asociados con el cáncer y genes inmunomoduladores que promueven el desarrollo del cáncer. Surgen durante la transformación de precáncer a cáncer, dice el equipo dirigido por Stanford Medicine.

Los diminutos círculos de ADN que desafían las leyes aceptadas de la genética son factores clave en la formación del cáncer, según un estudio internacional dirigido por investigadores de Stanford Medicine.

Los círculos llamados ADN extracromosómico o ecDNA, a menudo albergan genes asociados con el cáncer llamados oncogenes. Debido a que pueden existir en grandes cantidades en una célula, emiten una señal de crecimiento supercargada que puede anular la programación natural de una célula. Los investigadores encontraron que también contienen genes que probablemente amortiguan la respuesta del sistema inmunitario al cáncer incipiente.

Investigaciones anteriores habían sugerido que los círculos, que están muy extendidos en los cánceres humanos pero que rara vez se encuentran en las células sanas, surgen principalmente en los tumores avanzados a medida que las células anormales se estropean cada vez más en los intrincados pasos necesarios para copiar su ADN antes de cada división celular.

Pero el nuevo estudio muestra que los círculos regordetes se pueden encontrar incluso en células precancerosas, y su presencia inicia una transformación cancerosa. Los investigadores creen que bloquear su formación, o su efecto sobre las células que los transportan, podría detener el desarrollo de cánceres.

Análisis de ADN en un laboratorio médico – foto ilustrativa. Crédito de la imagen: CDC

“Este estudio tiene profundas implicaciones para nuestra comprensión del ecDNA en el desarrollo de tumores”, dijo el profesor de patología. Pablo Mischel, Doctor en Medicina. “Muestra el poder y la diversidad del ecDNA como un proceso fundamental en el cáncer. Tiene implicaciones para el diagnóstico temprano de precánceres que ponen en riesgo a los pacientes y destaca el potencial de una intervención más temprana a medida que se desarrollan los tratamientos”.

Mischel es uno de los seis autores principales del investigaciónque fue publicado en Naturaleza. Howard changMD, PhD, profesor de genética y Virginia y DK Ludwig Profesor de Investigación del Cáncer, también es autor principal.

Otros autores principales incluyen al científico principal Thomas Paulson, PhD, del Fred Hutchison Cancer Center de Seattle; profesor asistente de pediatría Sihan Wu, PhD, profesor asistente en el Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas; el profesor de informática e ingeniería Vineet Bafna, PhD, de UC San Diego; y profesora de prevención del cáncer y directora del Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, MD, de la Universidad de Cambridge.

“Las personas con ecDNA en sus células precancerosas tienen entre 20 y 30 veces más probabilidades que otras de desarrollar cáncer”, dijo Chang.

“Este es un gran aumento, y significa que realmente debemos prestar atención a esto. Debido a que también encontramos que algunos ecDNA portan genes que afectan el sistema inmunitario, sugiere que también pueden promover un escape inmunitario temprano”.

un gran reto

Descifrar el papel del ecDNA en el cáncer fue uno de los cuatro grandes desafíos del cáncer otorgados por el Instituto Nacional del Cáncer y Cancer Research UK en 2022. El programa de grandes desafíos se lanzó para reunir a investigadores de todo el mundo para abordar temas de investigación complejos que son demasiado abrumadores para cualquier grupo. .

Mischel recibió $ 25 millones para liderar un equipo de investigadores internacionales para aprender más sobre los círculos. Pero primero tuvieron que deshacerse de algunos principios genéticos clave que han guiado el campo durante casi 200 años.

“Cuando pensamos en cómo evoluciona un tumor en un paciente y en respuesta al tratamiento, pensamos en los árboles ramificados de la vida propuestos por Charles Darwin”, dijo Mischel.

“Esta idea es tan poderosa que los investigadores a menudo secuencian el ADN de múltiples partes de un tumor y dibujan estos árboles para aprender sobre su evolución. Si hay una mutación en el tronco del árbol y en todas sus ramas, asumimos que es un evento impulsor clave en la formación del tumor; si está solo en algunas ramas, asumimos que ocurrió más tarde en el desarrollo del tumor y puede que no sea un buen objetivo para el desarrollo de fármacos”.

Pero estas suposiciones dependen de la idea de que todo el ADN de un tumor está perfectamente contenido en los cromosomas, que se dividen uniformemente entre las células hijas cada vez que se divide una célula cancerosa, lo que garantiza que cada célula nueva obtenga una, y solo una, copia de cada cromosoma.

Por el contrario, los diminutos círculos de ecDNA se arremolinan en una célula en división como burbujas que circulan por el desagüe de una bañera y se reparten entre las nuevas células hijas. Uno puede obtener casi todos los círculos; el otro, casi ninguno. A medida que se acumulan las generaciones, el árbol evolutivo favorecido por Darwin comienza a parecer decididamente extraño, con la aparición de células portadoras de ecDNA esparcidas entre las ramas como luces de Navidad colgadas al azar.

“Algunos investigadores observaron los árboles evolutivos y decidieron que, debido a que se ve aquí, pero no allí, debe ser que la formación de ecDNA es un evento tardío y probablemente no sea importante al considerar los tratamientos”, dijo Mischel. “Nuestro equipo pensó que la interpretación era incorrecta”.

Señalando una razón

Para llegar al fondo de los diminutos círculos, Mischel, Chang y sus colaboradores recurrieron a un ejemplo específico de desarrollo de cáncer: personas con una afección conocida como esófago de Barrett, que ocurre cuando las células que recubren la parte inferior del esófago son dañadas por el ácido. reflujo y se asemejan más a las células que revisten el intestino que al tejido esofágico sano.

Alrededor del 1% de estas personas desarrollan cáncer de esófago, que es difícil de tratar y tiene una alta tasa de mortalidad. Debido a que el resultado es tan malo, las personas con esófago de Barrett son monitoreadas de manera rutinaria con endoscopias y biopsias del tejido anormal. Debido a estas biopsias frecuentes, los investigadores tuvieron acceso a muestras de tejido recolectadas antes y después de que se desarrollara el cáncer.

Los investigadores evaluaron la prevalencia de ecDNA e identificaron los genes que portaban en biopsias de casi 300 personas con esófago de Barrett o cáncer de esófago tratadas en la Universidad de Cambridge o en el Centro Oncológico Fred Hutchison de Seattle, donde se estudió a pacientes individuales a medida que se desarrollaba el cáncer. .

Descubrieron que la prevalencia de ecDNA aumentó del 24 % al 43 % en el cáncer de esófago en etapa temprana versus en etapa tardía, lo que indica la formación continua de los círculos de ADN durante la progresión del cáncer. Más revelador fue que encontraron que el 33 % de las personas con esófago de Barrett que desarrollaron cáncer de esófago tenían ecDNA en sus células precancerosas.

Por el contrario, solo una de cada 40 personas que no desarrollaron cáncer tenía células con ecDNA, y esa persona falleció por otra causa.

“Las conclusiones fueron notables”, dijo Mischel. “Vemos que el ecDNA puede surgir en estas células precancerosas y que, si está allí, el paciente tendrá cáncer. También vimos la formación continua de ecDNA a medida que avanza el cáncer, lo que indica que es ventajoso para el crecimiento del cáncer. Finalmente, vimos que el ecDNA puede contener genes inmunomoduladores además de oncogenes”.

“Si un gen se transporta en ecDNA, es muy probable que sea importante para el cáncer”, dijo Chang. “Estos círculos no solo nos brindan nuevos objetivos para el diagnóstico del cáncer y el desarrollo de fármacos; también nos están enseñando lo que es importante para el crecimiento del tumor”.

Qué mirar a continuación

Los investigadores planean explorar más sobre cómo surgen los ecDNA en las células cancerosas y cómo trabajan juntos para producir proteínas que impulsan el crecimiento de las células cancerosas.

Vieron que era probable que los cánceres con ecDNA también tuvieran mutaciones en una proteína llamada p53. A veces llamado «el guardián del genoma», p53 detiene temporalmente el ciclo celular para permitir que las células reparen el daño o las mutaciones en su ADN antes de comenzar a dividirse.

“Queremos aprender más sobre el panorama de ecDNA en precánceres y los riesgos que confiere”, dijo Mischel.

“También queremos saber si podemos detener su formación o actividad; cómo mejorar nuestra capacidad para detectar su presencia; cómo afectan el sistema inmunológico; y si hay oportunidades para terapias nuevas y novedosas. Hay mucho más que aprender, y nuestro equipo está emocionado de abordar todos estos problemas. Pero lo que sí sabemos con certeza es que estos pequeños círculos de ADN son un problema muy importante en el cáncer”.

Fuente: Universidad Stanford