Células de neuroblastoma (cian) que crecen como un tumor y la matriz de colágeno circundante (magenta). Las células expresan un biosensor (JNK-KTR) que lee la actividad de JNK de una sola célula en respuesta al tratamiento de quimioterapia. Crédito: Max Nobis / Garvan
El ‘ruido’ inherente en el sistema de expresión génica en la muerte de las células tumorales es otra herramienta que utilizan las células cancerosas para resistir el tratamiento de quimioterapia.
Las células cancerosas tienen una aleatoriedad innata en su capacidad para responder a la quimioterapia, que es otra herramienta en su arsenal para resistir el tratamiento, según una nueva investigación dirigida por el Instituto Garvan de Investigación Médica espectáculos
Comprender por qué algunas células tumorales se vuelven resistentes a la quimioterapia es un desafío central en la investigación del cáncer, ya que la quimioterapia sigue siendo un tratamiento de primera línea para la mayoría de los cánceres.
La nueva investigación muestra que las células tumorales del neuroblastoma, cáncer que se desarrolla en el sistema nervioso simpático de «lucha o huida» del cuerpo, pueden moverse entre estados de respuesta o no a la quimioterapia.
«Mostramos que hay ‘ruido’ en el proceso de muerte celular, que es lo que les sucede a las células cancerosas con el tratamiento de quimioterapia, y que este ruido inherente, o aleatoriedad, en el sistema de expresión génica es un aspecto importante de la quimiorresistencia», dice. Profesor Asociado David Croucher, Jefe del Laboratorio de Biología de Redes en Garvan.
Alrededor del 15 % de las personas con neuroblastoma no responden al tratamiento de quimioterapia.
Células de neuroblastoma (cian) que crecen como un tumor y la matriz de colágeno circundante (magenta). Las células expresan un biosensor (JNK-KTR) que lee la actividad de JNK de una sola célula en respuesta al tratamiento de quimioterapia. Crédito: Max Nobis / Garvan
“Nuestros hallazgos sugieren que la genética no explica todo; otras capas de regulación y otros mecanismos de progresión tumoral también pueden sustentar droga respuesta, por lo que debemos considerarlos”, dice la Dra. Sharissa Latham, coautora principal del estudio.
El equipo demostró que una vez que las células del neuroblastoma alcanzan un estado de resistencia a la quimioterapia, no pueden regresar, lo que sugiere que hay una pequeña ventana en la que el tratamiento podría funcionar en una célula tumoral antes de que se bloquee.
“La combinación de quimioterapia con medicamentos que se dirigen a este ruido dentro de los tumores puede tener los mejores resultados como tratamiento de primera línea después del diagnóstico, antes de que los tumores se bloqueen en un estado de resistencia”, dice el profesor asociado Croucher. Esto da la vuelta al típico protocolo para ensayos clínicos en cáncer donde se da un nuevo tratamiento a pacientes que han agotado todas las demás opciones de tratamiento.
El nuevo estudio se publica en la revista, Avances de la ciencia.
Células de neuroblastoma (cian) que crecen como un tumor y la matriz de colágeno circundante (magenta). Las células expresan un biosensor (JNK-KTR) que lee la actividad de JNK de una sola célula en respuesta al tratamiento de quimioterapia. Crédito: Max Nobis / Garvan
Ruido en el sistema tumoral.
Los investigadores utilizaron modelos matemáticos para reducir las señales de «ruido» en las vías de muerte celular en los tumores de neuroblastoma. Luego lo aplicaron a muestras de células de pacientes, utilizando imágenes de vanguardia para observar células individuales, en masa, para aislar visualmente las células que no respondieron al tratamiento.
Encontraron un marcador de resistencia: un conjunto de proteínas involucradas en el proceso de muerte celular, conocido como apoptosis.
“Queríamos descubrir qué subyace a esa aleatoriedad. ¿Qué tienen esas células? ¿Se puede manipular algo para que respondan?, dice el Dr. Latham.
El equipo identificó ciertas clases de medicamentos aprobados que podrían combinarse con la quimioterapia para estabilizar la expresión de los genes involucrados en la muerte celular, o cambiando el umbral innato que puede llevar a una célula tumoral a un estado resistente.
El siguiente paso es comenzar a avanzar en el trabajo hasta el ensayo clínico.
Referencia: «La memoria de la señalización apoptótica unicelular estocástica promueve la quimiorresistencia en el neuroblastoma» 3 de marzo de 2023, Avances de la ciencia.
DOI: 10.1126/sciadv.abp8314
Esta investigación fue apoyada por Cancer Institute NSW, NHMRC, Cancer Council NSW, NBCF y Medical Research Future Fund.
El profesor asociado David Croucher es profesor adjunto en la Escuela Clínica de San Vicente, Facultad de Medicina y Salud, UNSW Sydney. La Dra. Sharissa Latham es profesora adjunta en la Escuela Clínica de San Vicente, Facultad de Medicina y Salud, UNSW Sydney.
